GUGUS PROTEKSI (PELINDUNG)

Senyawa organik merupakan senyawa kimia yang mengandung karbon pada setiap molekulnya. Molekul – molekul organik memiliki tingkat kompleksipitas yang tinggi oleh karena itu, sintesis senyawa organik merupakan salah satu aspek yang sangat penting dalam kimia organik.

Banyak istilah – istilah yang sering ditemukan dalam kimia organik sintesis seperti :

1.    Diskoneksi

2.    Sinton

3.    Interkonversi gugus fungsi

4.    Gugus pelindung

Maka dari itu, kali ini akan membahas tentang gugus pelindung.

Apa itu gugus pelindung ?

Gugus pelindung merupakan salah satu istilah yang sering ditemukan dalam kimia organik sintesis. Dimana gugus pelindung ini berguna selama proses sintesis kimia berlangsung untuk membuat gugus tertentu itu tidak bereaksi dengan pelarut sehingga hanya gugus yang tidak dilindungi oleh gugus pelindung atau gugus proteksilah yang dapat bereaksi dengan pelarut tersebut. 

Gugus Pelindung a amina

Macam – macam gugus pelindung yang bisa digunakan pada amina yaitu :

1.    Benziloksikarbonil (Cbz)

2.    t-butiloksikarbonil (t-Boc)

3.    9-florenilmetoksikarbonil (FMoc)

Berikut ini gambar asam amino glisin yang diproteksi oleh gugus pelindung :

 

Cbz-glisin                           t-Boc glisin 

                                                    fmoc glisin

Gugus pelindung Cbz dan t-Boc ini labil terhadap asam sedangkan fmoc labil terhadap basa.

Gugus Pelindung Karboksil

Gugus pelindung ini digunakan untuk mengubah gugus karboksil menjadi ester. Turunan ester yang biasa digunakan sebagai gugus pelindung yaitu :

1 Benzil ester

2.    t-butil ester

berikut ini contoh struktur benzil ester dan t-butil ester glisin :

Dapat dilihat bahwa gugus benzil dapat dihilangkan dengan HF sedangkan gugus t-butil dihilangkan dengan asam trifloro asetat (TFA).

Gugus Pelindung untuk Keton

Untuk gugus keton digunakan gugus pelindung dengan dasar reaksi yaitu :

1.    aldehid dan keton akan menghasilkan asetal

2.    alkohol dan keton akan menghasilkan ketal

maka, molekul target harus disintesis melalui jalur berikut ini :

 

Berikut ini merupakan tabel yang menunjukkan beberapa gugus pelindung yang cocok untuk senyawa organik :

Gugus	Gugus Pelindung (GP)	Penambahan	Penghilangan	Ketahanan GP	GP bereaksi dengan
Aldehid	Asetal	R-OH, H+	H2O, H+	Nukleofil,basa, reduktor	Elektrofil,oksidator
Keton	Ketal	R-OH, H+	H2O, H+	Nukleofil,basa, reduktor	Elektrofil,oksidator
Asam	Ester	Alkohol	H2O, H+, OH-	Basa lemah, elektrofil	Basa kuat, nukleofil, reduktor
Alkohol	Eter	Basa	Hidrogenasi	Nukleofil	Elektrofil

Senyawa organik kebanyakan dihasilkan dari organisme hidup (makhluk hidup) yaitu hewan, tumbuhan ataupun manusia. Dalam kebutuhan senyawa organik sendiri untuk penggunaannya pada berbagai kebutuhan maka para ahli berinisiatif untuk mensintesis senyawa-senyawa organik. Untuk melakukan berbagai percobaan maupun penelitian dilakukan dengan berbagai metode dan senyawa. Dalam berbagai senyawa kimia, salah satu didalamnya  terdapat pula gugus yang disebut gugus pelindung.

            Gugus pelindung adalah gugus fungsi yang digunakan dalam suatu reaksi kimia dengan tujuan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis. Dalam pemilihan gugus pelindung yang baik ini sendiri terdapat beberapa kriteria, yaitu :

·       Mudah dimasukan dan dihilangkan

·       Tahan terhadap reagen yang akan menyerang gugus fungsional yang tidak terlindungi

·       Stabil dan hanya bereaksi dengan pereaksi khusus untuk mengenbalikan gugus fungsi aslinya

·       Gugus pelindung seharusnya tidak mengganggu reaksi yang dilakukan sebelum dihapus

Gugus pelindung ditambahkan ke dalam molekul dengan modifikasi kimia pada suatu gugus fungsi untuk mencapai kemoselektivitas pada reaksi kimia selanjutnya. Gugus ini berperan penting dalam sintesis organik multitahap.

Dalam beberapa preparasi senyawa organik, ada bagian spesifik pada molekul yang tak dapat bertahan pada kondisi reaksi ataupun pereaksi yang digunakan. Oleh karena itu, bagian tersebut, harus dilindungi dengan suatu gugus yang disebut gugus pelindung. Contoh gugus pelindung adalah, litium aluminium hidrida yang bersifat sangat reaktif namun merupakan sangat beguna untuk mereduksi ester menjadi alkohol. Pereaksi tersebut akan mudah sekali bereaksi dengan gugus karbonil, tanpa dapat menseleksi mana gugus karbonil yang seharusnya direduksi. Pada saat reduksi ester dibutuhkan tetapi ada gugus karbonil lainnya dalam molekul target tersebut, maka penyerangan hidrida pada gugus karbonil tersebut harus dicegah. Misalnya, pada karbonil tersebut harus diubah ke dalam gugus yang tidak bereaksi dengan hidrida yaitu gugus asetal. Asetal disini berperan sebagai  gugus pelindung bagi karbonil. Setelah tahapan yang memerlukan hidrida selesai dilakukan, asetal dihilangkan (direaksikan dengan asam berair), mengembalikannya ke gugus karbonil semula. Tahapan ini disebut sebagai deproteksi.

Gugus pelindung umumnya digunakan dalam pekerjaan laboratorium skala kecil dan pengembangan awal dalam proses produksi industri karena penggunaannya akan menambah tahapan reaksi dan biaya material pada proses tersebut. Namun, ketersediaan unit dasar pembangun kiral yang murah mampu menanggulangi tambahan biaya tersebut (misalnya asam sikimat untuk oseltamivir).

Proteksi asetal pada gugusketon saat proses reduksi ester, terhadap reduksinya menjadi suatu diol ketika gugus tersebut tidak dilindungi.

Alkil eter dan alkoksialkil

Eter tetrahidropiranil adalah guugs pelindung yang stabil akan dihapus oleh asam-katalis hidrolisis. Misalnya, geraniol yang dilindungi sebagai geraniol tetrahidropiranil eter di hadapan piridinium p-toluenesulfonate (PPTs) reagen. Yag terjadi disini adalah eter dibelah dengan PPTs di ethanol 39 hangat.

Eter silil

Sifat alkohol akan cepat bereaksi dengan trialkilsilil klorida (R3SiCl) yang akan memberikan trialkilsilil ethers59 (ROSiR3) dengan adanya amina  yaitu seperti  trietilamina,  piridin,  imidazole   atau   2,6-lutidine. Tidak seperti 3-alkil halida, klorida trialkilsilil (R3SiCl) mengalami substitusi nukleofilik dengan mekanisme yang mirip dengan SN2. Anion enolat yang diperoleh  dari  alkohol bereaksi dengan klorida trialkilsilil (R3SiCl), menghasilkan eter trialkilsilil (R3SiOR) oleh substitusi pada oksigen. Kekuatan luar biasa dari Si-O obligasi dikombinasi lagi C-Si panjang ikatan (Crowding kurang sterik) berfungsi untuk menstabilkan transisi seperti yang ditunjukkan dalam Skema 1,28.

Gugus pelindung diol secara umum

Diol (1,2 dan 1,3) secara umum melindungi O,O-asetal dan ketal. Asetal adalah senyawa dengan struktur umum RR1 C (OR2) (OR3), dimana R dan R1 mungkin adalah H (tapi tidak diperlukan), tetapi R2 dan R3≠ H. Ketal adalah bagian dari asetal dimana baik R maupun R1 adalah H.

Gugus pelindung merupakan gugus fungsi yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi. Gugus pelindung atau gugus proteksi adalah suatu gugus fungsional yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis kimia berlangsung. Gugus pelindung tersebut ditambahkan ke dalam molekul melalui modifikasi kimia pada suatu gugus fungsi untuk mencapai kemoselektivitas pada reaksi kimia selanjutnya. Gugus ini memainkan peranan penting dalam sintesis organik multitahap. Gugus pelindung sendiri misalkan diol dan tiol.

Dalam banyak preparasi senyawa organik, beberapa bagian spesifik pada molekul tidak dapat bertahan pada kondisi reaksi atau pereaksi yang digunakan. Sehingga, bagian tersebut, atau gugus, harus dilindungi. Contohnya, litium aluminium hidrida sangat reaktif namun merupakan pereaksi yang sangat beguna untuk mereduksi ester menjadi alkohol. Pereaksi tersebut akan mudah sekali bereaksi dengan gugus karbonil, tanpa dapat menseleksi mana gugus karbonil yang seharusnya direduksi. Ketika reduksi ester dibutuhkan namun terdapat gugus karbonil lainnya dalam molekul target, penyerangan hidrida pada gugus karbonil tersebut harus dicegah. Misalnya, karbonil tersebut diubah ke dalam gugus asetal, yang tidak bereaksi dengan hidrida. Asetal tersebut kemudian disebut sebagai gugus pelindung bagi karbonil. Setelah tahapan yang memerlukan hidrida selesai dilakukan, asetal tersebut dihilangkan (direaksikan dengan asam berair), mengembalikannya ke gugus karbonil semula. Tahapan ini disebut sebagai deproteksi.

Sering kali reaksi yang diinginkan muncul dan disertai dengan reaksi pada bagian lain dari molekul, yang ditandai dengan munculnya gugus fungsional baru.Kelompok fungsional ini biasanya adalah situs yang paling reaktif dalam molekul, dan sulit untuk melindungi satu kelompok fungsional lain dari reaksi terjadi. Oleh karena itu setiap sintesis yang diusulkan harus dievaluasi setiap langkahnya untuk mengetahui kemungkinan reaksi samping yang dapat muncul, hal ini karena bisa saja dapat menurunkan atau memodifikasi struktur dengan cara yang tidak diinginkan. Untuk melakukan hal ini dibutuhkan pemahaman tentang bagaimana variasi dalam struktur dapat mempengaruhi reaktivitas kimia. Pemahaman tersebut juga didukung melalui pengetahuan tentang mekanisme reaksi dan stereokimia.

Gugus pelindung umum digunakan dalam pekerjaan laboratorium skala kecil dan pengembangan awal dalam proses produksi industri karena penggunaannya akan menambah tahapan reaksi dan biaya material pada proses tersebut. Namun, ketersediaan unit dasar pembangun kiral yang murah mampu menanggulangi tambahan biaya tersebut (misalnya asam sikimat untuk oseltamivir). Selain itu, ada juga deproteksi yang merupakan penghilangan atau reduksi gugus pelindung menjadi gugus fungsi awal yang dilindungi.

Hal-hal yang harus diperhatikan dalam memilih gugus pelindung yang akan digunakan adalah sebagai berikut:

1.      Mudah dimasukkan dan mudah pula untuk di hilangkan (dipisahkan);

2.      Tahan terhadap reagen yang digunakan untuk menyerang gugus fungsional yang lebih tidak terlindungi;

3.      Bersifat stabil dan hanya bereaksi dengan pereaksi tertentu dalam mengembalikan gugus fungsi aslinya;

4.      Tidak mengganggu proses atau jalannya reaksi sebelum di hilangkan.

Berikut adalah contoh dari gugs pelindung.

A. Gugus pelindung alkohol

Proteksi gugus alkohol dapat dilakukan dengan menggunakan:

·         Asetil (Ac) – dihilangkan dengan asam atau basa.

·         Benzoil (Bz) – dihilangkan dengan asam atau basa, lebih stabil dibanding gugus Ac.

·         Benzil (Bn) – dihilangkan dengan hidrogenolisis. Gugus Bn digunakan secara luas dalam kimia gula dan nukleosida.

·         Dimetoksitritil, [bis-(4-metoksifenil)fenilmetil] (DMT) – dihilangkan dengan asam lemah. Gugus DMT digunakan secara luas dalam proteksi gugus 5'-hidroksi dalam nukleosida, umumnya dalam sintesis oligonukleotida.

·         Eter metoksimetil (MOM) – dihilangkan dengan asam.

·         Methoxytrityl [(4-metoksifenil)difenilmetil] (MMT) – dihilangkan dengan asam dan hidrogenolisis.

·         Pivaloil (Piv) – dihilangkan dengan asam, basa atau agen pereduksi. Secara umum lebih stabil dibanding gugus pelindung asil lainnya.

·         Tetrahidropiranil (THP) – dihilangkan dengan asam.

·         Tetrahidrofuran (THF) - dihilangkan dengan asam.

·         Tritil (trifenilmetil, Tr) – dihilangkan dengan asam and hidrogenolisis.

Aplikasi Industri

Meskipun penggunaan gugus pelindung tidak disukai dalam sintesis industri, mereka masih digunakan dalam konteks industri, misalnya:

·         Oseltamivir (Tamiflu, obat antivirus) disintesis oleh Roche

·         Sukralosa (pemanis)

Permasalahan :

1. Pada gugus pelindung amina , kapan kah kita memakai Cbz , kapan kita memakai t-Boc dan kapan kita memakai gugus FMoc ?

2. Gugus pelindung Cbz dan t-Boc ini labil terhadap asam sedangkan fmoc labil terhadap basa. Mengapa demikian?

3. Apakah ada spesifikasi khusus atau syarat tertentu agar gugus pelindung dapat bereaksi dengan gugus fungsi tertentu?